ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Молекулярные основы транспорта лекарственных веществ через клеточные мембраны из "Фармакокинетика" Биологические мембраны образуют наружную оболочку клеток организма человека и животных, а также принимают участие в формировании множества внутриклеточных органелл. [c.17] Рассмотрим прежде всего молекулярные основы транспорта лекарственных средств через клеточную мембрану животной клетки. [c.17] Мембраны состоят в основном из липидов и белков. Относительное содержание этих компонентов сильно варьирует в зависимости от типа мембран. Ферментативные свойства мембран связаны с мембранными белками. Из некоторых ме.мбран были выделены белки, не являющиеся ферментами, но очень важные для функционирования мембран. Это, например, белки, образующие ионные каналы, белки — мембранные рецепторы, связывающие гормоны, нейромедиаторы и ЛВ. Некоторые из указанных белков тесно связаны с липидными молекулами, поскольку липофильные группы экспонированы на поверхности белковой глобулы. Белково-липидные комплексы называются липопротеидами. [c.18] Таким образом, указанные молекулы идеально подходят для образования поверхности раздела между неводной липидной фазой внутри мембраны и водными — внеклеточными фазами, контактирующими с двумя мембранными поверхностями. В водных растворах липидные молекулы спонтанно образуют бислои. [c.19] Третья большая группа мембранных липидов представлена стеролами (например, холестеролом). Стеро-лы ярко выраженные неполярные соединения, плохо растворяются в воде. В водных растворах они образуют комплексы с белками, которые более растворимы в воде, чем сами стеролы. В составе мембран молекулы стерола встраиваются между углеводородными хвостами фосфолипидов и сфинголипидов (рис. 1.2), что приводит к увеличению вязкости углеводородной сердцевины мембраны. [c.19] Наиболее принятая модель организации плазмо-леммы — жидкостно-мозаичная модель, предложенная Сингером и Николсоном в 1972 г. Согласно указанной модели глобулярные белки интегрированы в бислой, при этом одни из них пронизывают его насквозь, а дру гие погружены частично. Считают, что такие интегральные белки амфифильны, их неполярные участки погружены в углеводородную сердцевину бислоя, а полярные выступают из сердцевины, образуя гидрофильную поверхность из заряженных аминокислогных группировок в водной фазе (рис. 1.3). Гидрофобные боковые грунп1 взаимодействуют с углеводородным бислоем, благодаря чему интегральные белки удерживаются в мембране. [c.20] Жидкостно-мозаичная модель бислоя, по-видимому дает адекватное представление о структурной организации поверхностной мембраны и многих внутриклеточных мембран. В ней предпола ается наличие больших участков, состоящих только из липидов, без всяких включении, а также белков, ответственных за многие метаболические функции мембран Интегральные белки играют очень важную роль они участвуют в образовании ионных каналов, выполняют функцию мембранных насосов и переносчиков различных веществ, являюгся рецепторами и распознающими молекулами. [c.20] Однонаправленный поток можно представить как количество растворенного вещества, которое пересекает единицу площади мембраны каждую секунду в данном направлении, т. е. [c.21] Если входящий в клетку н выходяи ий из клетки потоки равны, то суммарный поток равен О, если же однонаправленный поток больше в одном направлении, чем в другом, то имеется результирующий поток, равный разности двух потоков. [c.21] Проницаемость мембраны для данного лекарства характеризует скорость, с которой этот препарат пассивным пчтем проходит через мембрану в заданных условиях. Чем больше проницаемость, тем больше будет скорость (поток) при прочих равных условиях. [c.21] Коэффициенты проницаемости разных мембран для разных лекарственных средств сильно варьируют. Более того, проницаемость многих мембран для данного вещества сильно изменяется в присутствии гормонов и других веществ (в том числе лекарств), которые связываются с рецепторами на мембране и влияют на размер канала или механизм действия переносчика. [c.22] Тоничность раствора зависит от скорости накопления внутри клетки растворенного вещества, а также от его концентрации. Чем быстрее накапливается лекарство, тем ниже тоничность раствора данной концентрации или осмолярности. Это связано с тем, что по мере нагружения клетки препаратом, в нее под действием осмотического давления проникает все больше воды, и она набухает. [c.24] Если молекулы несут электрический заряд, т. е. находятся в ионизированной форме, их суммарный поток через мембрану определяется не только проницаемостью мембраны и концентрационным градиентом, но и разностью электрических потенциалов между двумя сторонами мембраны. Остановимся на трех основных положениях влияния электрических сил на распределение ионов. [c.24] В 1911 г физикохимик Фредерик Доннан исследовал распределение растворенных веществ в сосуде, разделенном на два отсека мембраной, которая была проницаема для воды и электролитов и совершенно непроницаема для одного из типов ионов, находящихся в одном из двух отсеков Как обнаружил Доннан, в этой системе диффундирующие вещества распределялись между двумя отсеками неодинаково. После добавления КС1 в отсек I ячейки, разделенной проницаемой. ме.мбра-ной, ионы К и С1 диффундировали через мембрану до тех пор, пока их концентрации в отсеках I и И не выравнивались (рис 1.5). [c.25] Если в отсек I добавлялась калиевая соль какого-либо аниона А , не пропускаемого мембраной, то некоторое количество К и С1 переходило в отсек II до установления электрохимического равновесия. В отличие от живой клетки оба отсека ячейки нерастяжимы (рис. 1.6). [c.26] В равновесии диффундирующий катион К скон-центрируется в том отсеке, где находится недиффундирующий анион А , концентрация же С1 в данном отсеке снизится. [c.26] Установление такого равновесного состояния обусловливается следующими физическими факторами. [c.26] Вернуться к основной статье