ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Зависимость между оккупацией рецептора -и биологическим эффектом гормона из "Введение в молекулярную эндокринологию" Тот факт, что оккупация гормоном небольшого количества клеточных рецепторов приводит к развитию максимального физиологического ответа ткани, объясняется высокой степенью усиления (10 —10 раз) гормонального сигнала. Это значит, что при связывании с рецептором одной молекулы гормона в клетке может появиться (или исчезнуть) 10 —10 молекул определенных веществ или ионов (см. главу 4), Существование избытка рецепторов обеспечивает клетке высокую чувствительность к внеклеточным регуляторам. [c.146] Интересную попытку объяснить, почему связывание с рецептором является обязательным, но недостаточным условием для проявления эффекта, предпринял Пейтон. В противоположность оккупационной теории Кларка, он постулировал, что биологический эффект гормона и его агонистов определяется не концентрацией гормон-рецепторного комплекса, а скоростью, с которой происходит связывание вещества с рецептором Оккупационная теория, по мнению Пейтона, правиль но описывает только эффекты антагонистов. В случае действия агонистов образовавшийся комплекс с рецептором остается инертным до тех пор пока не распадается, и один квант гормон-рецепторного комплекса, образовавшегося и затем распавшегося, вызывает один или несколько квантов биологического эффекта. [c.147] Согласно теории скорости Пейтона, от константы скорости распада комплекса рецептор—вещество зависит характер действия этого вещества если К-1 высока — вещество является сильным агонистом, если средней величины — частичный агонист (одновременно проявляет и миметическое и литическое действие), если низка — вещество является антагонистом. [c.147] Согласно оккупационной теории, между скоростями диссоциации — ассоциации комплекса вещество—рецептор и характером действия этого вещества связи не-существует. Характер этого действия определяется некой внутренней активностью вещества. Теория Пейтона с помощью таких конкретных понятий,, как. константы скорости ассоциации и диссоциации, объясняет, почему одно вещество активирует, а другое — блокирует рецептор. По теории скорости , оккупация рецепторов приводит к блокированию биологического эффекта. Это положение может объяснить двухфазное влияние многих фармакологических агентов при- низких концентрациях они оказывают активирующее, а при высоких — блокирующей действие на рецептор. [c.147] Для многих веществ показано, что их сродство к рецептору определяется константой скорости диссоциации чем меньше тем больше сродство. Антагонисты имеют, как правило, большее сродство к рецептору, что находится в полном соответствии с теорией скорости . [c.147] К сожалению, эта теория до сих пор не подвергнута необходимому экспериментальному анализу, поэтому в. [c.147] Вернемся к теории оккупации рецепторов. Между концентрацией гормон-рецепторного комплекса и биологическим эффектом существует пропорциональная зависимость. Такая зависимость обнаружена на многих исследованных тканях со многими испытанными веществами, поэтому оккупационная теория, несколько Изменяясь и пополняясь новыми положениями, в настоящее время лежит, в основе всех биологических наук, занимающихся исследованием действия физиологически активных веществ. [c.148] Поскольку биологический эффект является функцией концентрации НЯ, то можно записать биологический эффект=/(7 Сс[Я] [/ ]). [c.148] Изменение сродства рецепторов к гормонам возможно в результате определенной модификации рецепторной молекулы. Этот путь регуляции чувствительности клетки к гормонам реализуется в природе редко. Гораздо чаще клетка реагирует на разные воздействия путем изменения концентрации рецепторов. Так например, полнота приводит к значительному снижению концентрации рецепторов инсулина в мембранах печени, не влияя на концентрацию рецепторов гормона роста, глюкагона и катехоламинов в тех же клетках. Очевидно, что снижение концентрации рецепторов инсулина будет приводить к тем же физиологическим эффектам, что и недостаточная секреторная активность островков Лангерганса, так как для- активации тканей с недостатком инсулиновых рецепторов понадобятся более высокие концентрации инсулина. Интересно, что обработка фосфолипазами мембран печени, выделенных из тучного животного, приводит к возрастанию количества инсулинсвязывающих участков в 3—4 раза, т. е. до того же уровня, что и в мембранах животного с нор--мальным весом. [c.149] Чувствительность клетки к стероидным гормонам может уменьшаться вследствие транслокации рецепторов в ядро, так как при этом концентрация рецепторов в цитоплазме снижается (см. раздел 4.3). Стероидные и тиреоидные гормоны Могут индуцировать или подавлять синтез многих гормональных рецепторов. Например, тиреоидные гормоны влияют на концентрацию а-и -адренергических рецепторов в сердце, а эстрогены регулируют содержание в гонадах рецепторов пролак-тииа, лютеииизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. [c.149] Продолжительное повышение концентрации катехоламинов в организме животного приводит к дальнейшему снижению количества -адренергических рецепторов и практически полной потере чувствительности аденилатциклазы и активирующему действию этих гормонов. Подобные эффекты развиваются и на других рецепторах при длительном применении их агонистов. Так, например, ростовой гормон в концентрации 10 °—10 М за 6 ч инкубации с лимфоцитами снижает в их мембранах количество соответствующих рецепторов на30—70%. [c.151] Показано, что денервация скелетных мышц вызывает увеличение количества холинергических рецепторов, а длительное действие ацетилхолина приводит к снижению количества этих рецепторов в мембранах. Продолжительное действие прогестерона, который, как и все стероиды, связывается не с мембранными, а с внутриклеточными рецепторами, также вызывает снижение количества этих рецепторов в клетке. [c.151] Интересным исключением из общего правила является пролактин. При длительном действии этого гормона в молочной железе не снижается, а возрастает количество рецепторов пролактина. [c.151] В этом случае очищенные мембраны инкубируются в среде, не содержащей белоксинтезирующей системы (рибосом, нуклеотидов, аминокислот), поэтому повышение количества рецепторов нельзя объяснить их до- полнительным синтезом. [c.152] На многих тканях показано, что десенсибилизация рецепторов — это не разрушение, не инактивация гормонсвязывающих белко В, а восстановление чувствительности — это не синтез белка de novo. При длительном воздействии гормонов и нейромедиаторов рецепторы переходят в латентное состояние. Устранение гормона из организма или же применение антагониста приводит к демаскировке соответствующих рецепторов. [c.152] Многие клетки асимметричны либо морфологически. [c.153] Концентрирование рецепторов, не закрепленное спе- циальной морфологической структурой, хорошо наблюдается в лимфоцитах и асимметричных клетках слизистой, В этих клетках рецепторы сравнительно быстрО (за несколько минут) могут собираться в кластеры в самых разных участках мембраны, а затем распадаться (см. рис. 61), тем самым осуществляя быстрый и обратимый контрбль за чувствительностью клетки к соответствующему регулятору. [c.154] На уровне образования комплекса между веществом и рецептором природа создала достаточно разнообразные механизмы регуляции чувствительности клетки- к гормону. Одним из них является способ изменения концентрации рецепторов, другим — изменение константы сродства рецептора к гормону. [c.155] Связывание инсулина весьма чувствительно к водородному показателю среды. При изменении- pH внеклеточной жидкости от 7,4 до 7,0 (это реальное за- Рецепт кисление, происходящее при голодании или диабете вследствие образования кетоновых тел — ацетоацетата и оксибутирата) связывание инсулина с рецептором снижается на 50%. На примере инсулиновых рецепторов мы рассматривали явление отрицательной кооперативности (см. раздел 3.2). Когда гормонсвязывающие участки пустые , они все имеют высокое сродство к гормону, когда оккупированные — их сродство к гормону низкое (см. рис, 47). Этот способ регуляции также реализуется через изменение ксйнстаиты сродства. [c.155] Вернуться к основной статье