ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Образование и распад гормоп-рецепториого комплекса из "Введение в молекулярную эндокринологию" Гормоны, близкие по химической структуре, могут связываться с одним и тем же рецептором. Так, например, оба гормона задней доли гипофиза — антидиуретический гормон, регулирующий транспорт Na+ и воды в почках, и окситоцин, действующий на гладкие мышцы сосудов и матки, — являются октапептидами близкой структуры (см. раздел 2.1), различающимися между собой лишь двумя аминокислотными остатками (в 3-м и 8-м положениях пептидной цепи). При кон-цёнтрациях, в 10 раз превышающих физиологические, окситоцин может связываться, в мозговом слое почек с рецепторами антидиуретического гормона и тем самым препятствовать потере организмом Na+ и воды. В свою очередь, антидиуретический гормон при высоких концентрациях может активировать рецепторы окситоцина и таким образом влиять на секреторную активность молочной железы, на сократимость матки и просвет кровеносных сосудов. В организме животного концентрации этих гормонов таковы, что антидиуретический гормон может связываться только со своими рецепторами, регулируя работу почек и не влияя на матку и сосуды, а окситоцин контролирует работу гладкой мускулатуры, не вмешиваясь в процессы фильтрации, происходящие в почках. [c.111] В молекуле любого гормона есть группы, ответственные за связывание с рецептором, и группы, ответственные за проявление биологического эффекта. Устранение последних превращает гормон в его антагонист. Так, в частности, отщепление от глюкагона, состоящего из 29 аминокислотных остатков, Н-концевого гистидина превращает гормон в полипептид, способный с высоким сродством и специфичностью связываться с рецепторами глюкагона, но неспособный вызывать биологические эффекты, свойственные глюкагону. В тканях животных, как мы отмечали, подобные превращения гормонов -В их антагонисты обычно не происходят. [c.112] Известны случаи, когда отщепление от белкового гормона значительной части полипептидной цепи или модификация определенных аминокислотных остатков приводит к резкому снижению сродства к рецепторам, но не устраняет способности активировать рецептор. Так, например, отщепление от глюкагона или АКТГ С-концевых окта- или декапептидов не лишает гормоны биологической активности. [c.112] В молекуле АКТГ, состоящей из 39 аминокислотных остатков (рис. 38), наиболее важной является последовательность 4—10 мет-глу-гис-фен-арг-тре-гли. Эта же аминокислотная последовательность встречается в составе р-липотропина, а- и р-меланоцитстимулирующих гормонов (см. рис. 27). Общие аминокислотные последовательности имеют и другие белково-пептидные гормоны. Предполагается, что каждая группа этих гормонов возникла из общего -предшественника. Появление нескольких гормонов со сходной структурой объясняется дивергенцией,- ндступившей вследствие мутаций и дупликаций генов, их разделения или. слияния . Параллельно с эволюцией структуры гормонов изменялись и гормональные рецепторы. Представляется весьма вероятным, что рецепторы каждой группы (антидиуретического гормона и окситоцина АКТГ, р-липотропина и меланоцитстимулирующих гормонов лютеинизирующе-го, фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов глюкагона и секретина) в процессе эволюции произошли от общих рецепторов-предшественников. [c.112] Та часть молекулы, которая обеспечивает проявление гормонального эффекта, называется эффекторным участком гормона. Эволюционно это наиболее консервативная структура. Общий гептапептид, входящий в структуру АКТГ, р-липотропина и меланоцитстимулирующих гормонов, является именно эффекторным участком в молекуле каждого из этих гормонов. [c.113] Все же можно отметить определенную закономерность у многих белково-пептидных гормонов эффекторный участок расположен в М-концевой части молекулы. Нередко эффекторной является Ы-концевая аминокислота, например гистидин у глюкагона, аланин у паратгормона, пироглутаминовая кислота у гонадолиберина и т. д. Это наблюдение интересно в связи с тем, что многие гормоны и нейромедиаторы, образующиеся из аминокислот (катехоламины, гистамин, серотонин, . у-ам иномасляная кислота и др.), содержат аминогруппу, которая играет решающую роль в проявлении их биологических эффектов. [c.114] Те участки молекулы гормона, через которые осуществляется связывание с рецептором, называются адресными.. Эти участки эволюционно менее консервативны, чем эффекторные. Изменение их структуры происходило, вероятно, параллельно с появлением новых типов рецепторов. Высокое сродство к рецепторам и высокая специфичность связывания, по-видимому, объясняются тем, что адресный участок чаще всего состав- ляет существенную часть молекулы гормона. Так, например, у глюкагона это 2—27-й, у паратгормона 2—29-й, а у октапептида ангиотензина-П 3—6-й аминокислотные остатки. [c.114] У тиреойднух гормонов первое бензольное кольцо, очевидно, является эффекторным, а второе (нартду со свободными амино- и карбоксильной группами) — адресным участком молекулы (рис. 40). [c.114] Пятую часть молекулы фолликулостимулирующего гормона составляют сахара (см. табл. 1), важнейшим из которых является М-ацетилнейраминовая кислота. Отщепление части полипептидной цепи не приводит к инактивации гормона. В то же время, удаление этого сахара полностью лишает гормон биологической активности. Сама М-ацетилнейраминовая кислота не обладает биологической активностью. Ковалентно присоединяясь к белковой части молекулы, она, по-видимому, сообщает гормону именно ту конфигурацию, которая и узнается рецептором. Отщепление сахара от белковой части является, вероятно, биологическим механизмом инактивации этого гормона. При совместном введении фолликулостимулирующего гормона и М-ацетил-нейраминовои кислоты биологическая активность гормона значительно возрастает, что может объясняться ингибирующим влиянием сахара на нейраминидазы. [c.116] Разные формы рецепторов обнаружены для ацетилхолина (никотиновые и мускариновые) (рис. 43), гистамина (Н1 и Из) и других регуляторов. Подобно адренергическим, эти формы рецепторов также различаются сродством и специфичностью в отношении агонистов и антагонистов. Механизмы функционирования у них также разные. [c.120] Горизонтальной асимптотой кривой, описываемой этими уравнениями, будет [Я7 ] = [/ о]- Из уравнения следует, что насыщение гормоном половины рецепторов [Я ] = = 72-[ о] произойдет при концентрации гормона, равной Кд. [c.123] Зависимость образования гормон-рецепторного комплекса от концентрации гормона чаще всего анализируется с помощью графика Скэдчарда. [c.124] Это уравнение характеризует линейную зависимость между отношением количества связавшихся и свободных молекул гормона и концентрацией гормон-рецепторного комплекса. График этой зависимости представляет собой прямую линию с наклоном — 1К = —Кс, которая отсекает на оси ординат величину [. о]/ д, а на - оси абсцисс [/ о] (рис. 45). [c.124] В последние годы Де Мейтсом предложен принципиально иной подход к изучению кооперативного связывания. Поскольку взаимодействие рецептором — процесс обратимый, то при инкубации с меченым гормоном спустя какое-то время в системе будет достигнуто равновесие. При этом часть рецепторов будет свободной, а другая — меченной связавшимся гормоном. Поскольку это равновесие динамическое (с одинаковой скоростью Р1Дет и образование, и распад комплекса HR), то после разведения инкубационной среды в 100 раз равновесие резко сдвинется в сторону диссоциации комплекса HR, так как обратный процесс — связывание Н с R — будет подавлен понижением концент- рации свободного гормона-. Что произойдет, если одновременно с разведением в среду будет внесен большой (100—1000-кратный) избыток того же гормона, но нерадиоактивного В обмен на диссоциировавшую меченую молекулу гормона с рецептором будет связываться немеченая молекула гормона (поскольку немеченых молекул стало во много раз больше, чем меченых), поэтому скорость отщепления радиоактивных молекул от рецептора останется той же, что и в случае разведения без внесения избытка немеченого гормона. [c.128] Обычно распад гормон-рецепторного комплекса в клетке происходит за счет понижения концентрации свободных молекул гормона в пространстве, окрулсающем рецептор. При этом равновесие в реакции сдвигается в сторону диссоциации молекул гормона от рецептора. В ряде случаев существуют специальные механизмы понижения концентрации свободных молекул гормона (например, так называемый обратный захват катехоламинов, осуществляемый специальными структурами клетки), но в основном устранение молекул гормона, не связавшихся с рецептором, осуществляют ферменты, разрушающие этот гормон. [c.129] Гормоны белковой природы также могут, инактивироваться клетками-мишенями. Эта инактивация часто начинается на плазматической мембране, которая име-ет высокоспецифичные протеазы. [c.130] Стероидные гормоны могут окисляться, восстанавливаться или гидроксилироваться, а тиреоидные — дей одироваться на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток-мишеней. Важную роль в гормональной регуляции играют почки и печень, понижающие концентрацию гормонов в крови и лимфе путем экскреции с мочой и желчью (см. раздел 2.2). [c.130] Вернуться к основной статье