ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Регуляция генов, специфичная в отношении типа клеток и стадии развития из "Гены и геномы Т 2" Иммуноглобулиновые гены цис-элементы. Отличительным свойством генов иммуноглобулинов (Ig) и рецепторов Т-клеток (T R) является то, что их //wi-действующие регуляторные элементы далеко отстоят друг от друга в геноме клеток зародышевой линии и сближаются в результате рекомбинации на определенных стадиях развития лимфоидных клеток (разд. Ю.б.в). Такие перестройки приводят к перемещению сигналов транскрипции, находящихся на 5 -концах каждого гена Ig, к элементам энхансера, расположенным в интронах, в случае генов как тяжелых (IgH), так и легких (IgL) цепей Ig (рис. 10.67 и 10.68). Аналогичные перестройки приводят к сближению в процессе онтогенеза Т-клеток соответствующих промоторов и энхансеров, которые регулируют транскрипцию генов, кодирующих две полипептидные цепи T R (рис. 10.74). Таким образом, специфичность экспрессии генов Ig и T R регулируется с помощью двух механизмов. Один из них определяет, когда и в каких клетках должны произойти перестройки этот этап является важной предпосылкой активации транскрипции. Второй механизм зависит от взаимодействий между перестроенными элементами и факторами транскрипции, доступность и активность которых дифференциально регулируются в ходе созревания В- и Т-клеток. Здесь мы остановимся на втором способе регуляции генов IgH и IgL(x) в В-клетках. Мы рассмотрим природу и организацию элементов, участвующих в регуляции транскрипции генов Ig, факторы транскрипции, которые связываются с этими элементами, и те молекулярные особенности, которые обусловливают способность факторов активировать транскрипцию. Аналогичные элементы и факторы участвуют в регуляции транскрипции генов а- и Р-цепей T R в Т-клетках. [c.61] Активация транскрипции генов IgL (х) опосредуется белками, которые связываются с элементами Е и В в энхансере. Эти белки, NF-xE2, NF-xE3 и NF-xB, были идентифицированы в ядерных экстрактах при помощи метода сдвига полосы (т. е. по их способности уменьшать электрофоретическую подвижность радиоактивно меченных коротких фрагментов ДНК, содержащих определенную последовательность разд. 8.3.г). Возможно, к элементам Е 2 и Е З присоединяются те же самые белки, которые связываются с энхансером IgH и влияют на его активность. Поскольку сайт хВ энхансера в количественном отношении является самой важной детерминантой транскрипции IgL(x) и отвечает за индуцибельность, а также за тканеспецифичность экспрессии гена и специфичность ее к определенной стадии развития, мы остановимся на свойствах белка NF-xB и его взаимодействии с сайтом хВ. [c.64] Обратимая активация-инактивация NF-xB обеспечивает эффективную регуляцию клеточного ответа на разнообразные сигналы. Известные нам немногочисленные примеры активации NF-xB говорят о том, что мы пока далеки от полного понимания роли NF-xB как регулятора экспрессии различных генов. [c.65] Приведена общая для всех представленных промоторов последовательность из 13 п.н., начинающаяся с указанной пары оснований перед точкой начала транскрипции. Палиндромная последовательность высококонсервативна исключением является пара оснований в центре. [c.68] экспрессия гена ALB регулируется относительно небольшой последовательностью в пределах участка из 150 п.н., непосредственно примыкающего к сайту начала транскрипции. Эта область содержит множество сайтов связывания специфических белков одни из них обусловливают тканеспецифичность экспрессии промотора, а другие регулируют уровень экспрессии. Как именно этот комплекс связанных белков влияет на скорость транскрипции, неизвестно. Неясно также, каким образом энхансеры, находящиеся примерно на 10 т. п. н. левее и более чем на 30 т. п. н. правее сайта инициации транскрипции, активируют базальный промотор. [c.68] Почему прекращается синтез AFP после рождения животного Для ответа на этот вопрос проводили опыты с трансгенными мышами, несущими различные структурные варианты генов ALB и AFP. Например, у трансгенных мышей экспрессия искусственного гена, содержащего три Л Р-энхансера, соединенных с геном ALB и его базальным промотором, не прекращалась сразу после рождения. Трансгены, в которых /lLA-энхансер был присоединен слева к гену AFP, содержащему собственный 5 -пограничный участок размером всего I т.п.п., нормально экспрессировались в процессе развития плода и переставали экспрессироваться вскоре после рождения. Эти данные говорят о том. что информация о регуляции экспрессии AFP, специфичной в отношении определенной стадии развития, содержится либо в участке, примыкающем к базальному промотору слева, либо внутри промотора, либо внутри самой единицы транскршщии. [c.68] Вернуться к основной статье