ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Зависимость антибиотического действия хлорамфеникола от его строения из "Химия антибиотиков Издание 3 Т 1" Все отобранные по этим признакам соединения объединены в табл. 6— 10. В табл. 6 приведены пространственные и структурные изомеры хлорамфеникола, в табл, 7 — его функциональные производные, а в трех остальных — аналоги, отличающиеся от антибиотика теми или иными изменениями при углеродных атомах i (табл, 8), Сг (табл. 9) и Сз (табл, 10). Соединения, приведенные в табл. 7—10, распределены внутри этих таблиц по нескольким более частным группам в каждой из групп вещества расположены в порядке усложнения их молекул. Сведения о биологической активности, если они приведены в численном выражении, даны относительно активности хлорамфеникола, принятой за 100. [c.374] Большинство соединений, представленных в табл. 6—10, может су-шествовать в виде двух пар диастереоизомэров последние обычно сильно различаются в отношении биологических свойств, вследствие чего при оценке их антибиотической активности необходимо располагать досто-верным и сведениями о пространственном строении испытуемых веществ. В связи с этим особое значение для синтеза аналогов хлорамфеникола имеют те общие методы их получения, которые заведомо приводят к соединениям, соответствующим по конфигурации природному антибиотику. Такие общие методы кратко описываются ниже что касается других, более частных путей синтеза, которые были использованы для получения небольших групп н отдельных аналогов, то они, ввиду их частного характера, специально рассматриваться е будут — сведения о них можно получить из оригинальных работ, цитированных при каждом пз этих аналогов. [c.394] Методы получения производных хлорамфеникола, приведенных в табл. 7, уже были упомянуты ранее при описании химических свойств антибиотика (стр. 351). Необходимо лишь подчеркнуть, что реакции 0-ацилирования и 0-алкилирования хлорамфеникола не сопровождаются изменением его конфигурации (большинство полученных таким путем 0-производных при мягком гидролизе вновь образует исходный антибиотик). [c.394] Для рассмотрения настоящей проблемы целесообразно условно разделить молекулу хлорамфеникола (1) на три части — аминопропан-диольную Цепь, р-нитрофенильный радикал и дихлорацетильный остаток— и сначала выяснить, как влияют на активность вещества различные изменения в строении каждой из указанных частей, а затем обсудить причины этого влияния. [c.397] Учитывая высокую специфичность строения аминопропандиольной цепи хлорамфеникола, естественно прийти к выводу, что эта часть молекулы антибиотика служит для его связывания с активными центрами энзимов, необходимых для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов. Впервые к этому заключению пришла в 1952 г. группа английских исследователей 9 7, считавших, что в результате именно такого взаимодействия хлорамфеникола с микробными клетками происходит нарушение нормального обмена последних. В развитие своей гипотезы указанные исследователи высказали также ряд дальнейших соображений о зависимости между строением и антибиотическим действием хлорамфеникола, но эти выводы были ими сделаны на основании ошибочных данных о неактивности некоторых его аналогов (см. примечание на стр. 397) н неправильной пространственной модели антибиотика . [c.398] Эти представления, впервые развитые в 1954—1955 гг. группой советских исследователей 99S. 0 °. позволяют легко объяснить ряд важных зависимостей между строением рассматриваемой части молекулы хлорамфеникола и его антимикробной активностью. [c.399] В 1956 г. американскими учеными были независимо высказаны 2 изложенные выше взгляды относительно поляризующего влияния нит-рофенильного радикала на активность хлорамфеникола . Однако для объяснения выпадающих из общей зависимости случаев американскими исследователями было одновременно высказано предположение 21, что антибиотическая активность хлорамфеникола связана с наличием в его молекуле достаточно большой плоской поверхности, образованной ароматическим радикалом и копланарными с ним группировками боковой цепи (ср. ), и что роль р-заместителя сводится к поддержанию такой копланарности путем стабилизации р-хиноидной резонансной структуры фенильного остатка. Было также отмечено, что ароматический характер заместителя при С] существенен и сам по себе, так как он может облегчать неспецифическое притяжение молекуль. антибиотика к пуриновым и пиримидиновым кольцам нуклеиновых кислот и, таким образом, способствовать экранированию активных центров последних действие антибиотика при этом расценивалось как неконкурентное угнетение бактериального синтеза протеинов (см. следующий раздел). [c.400] Однако лежащее в основе этой гипотезы положение о роли р-заместителя как стабилизатора р-хиноидной резонансной структуры представляется ошибочным. Так, если следовать этой точке зрения, то не имеет никакого значения направление поляризации фенильного остатка (а отсюда и характер поляризации i), т. е. безразлично, является ли р-заместитель электроноакцепторным или элсктронодонорным, что серьезно противоречит рассмотренной выше и несомненно реальной общей тенденции понижения активности при повышении электроно-донорных свойств этого заместителя . [c.401] В процессе выяснения роли р-нитрофенильного радикала была обнаружена еще одна интересная зависимость Оказалось, что замена в хлорамфениколе нитрогруппы на различные ионные или ионогенные группировки, независимо от силы и характера их поляризующего действия, всегда приводит к почти или совсем неактивным веществам (оЛ Ь 44, 55, 80, 85, 90--92 в табл. 8) . Очевидно, появление в молекуле ионного заряда сильно изменяет способность вещества адсорбироваться протеинами, тем самым изменяя и его способность проникать через биологические среды и связываться со специфическими бактериальными энзимами. Выявление этой закономерности позволяет прекратить поиски высокоактивных аналогов хлорамфеникола среди соединений, содержащих группировки ионогенного характера. [c.401] Таким образом, высокая антибиотическая активность хлорамфеникола определяется одновременно тремя факторами 1) строго определенными геометрическими размерами и соответствующей конформацией аминопропандиольной цзпи 2) сильным поляризующим действием р-нитрофенильного радикала, геометрические размеры которого не имеют существенного значения 3) сильным поляризующим действием дихлорацетильного остатка, который должен одновременно удовлетворять и определенным геометрическим требованиям. Поляризующее действие р-нитрофенильного радикала существенно отражается на электронном характере атома С1 алифатической цепи и связанной с этим атомом гидроксильной группы, тогда как поляризующее действие дихлорацетильного остатка сказывается прежде всего на электронном характере атома азота, причем в обоих случаях происходит значительное снижение электронной плотности. Сочетание этих влияний с пространственной сближенностью и доступностью ациламино- и оксигрупп обусловливает сильное взаимодействие молекулы антибиотика со специфическими пептидными группировками некоторых энзимов, что и приводит в конечном итоге к нарушению обмена у микроорганизмов. [c.402] Поскольку требуемое снижение электронной плотности Ы- и 0-атомов ациламино- и оксигрупп может быть в той или иной степени достигнуто за счет поляризующего действия различных заместителей, становится понятной относительно небольшая специфичность р-нитрофенильного и дихлорацетильного остатков и возможность их замены другими радикалами со сходным поляризующим действием. Ясна и причина, почему эти радикалы не должны содержать ионогенных группировок, так как превращение полярной молекулы в ион (безразлично, положительный или отрицательный) резко изменяет ее способность взаимодействовать с белковыми составляющими энзимов, приводя к неспецифической ассоциации с белками за счет электростатического взаимодействия ионных зарядов. [c.402] НИЯ от хлорамфеникола, что их нецелесообразно рассматривать в качестве аналогов этого антибиотика. [c.403] Вернуться к основной статье