ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Использование квантовохимических расчетов из "Органическая химия нуклеиновых кислот" Большинство реакций оснований нуклеиновых кнслот протекает без разрушения их циклической структуры, и поэтому часто при изучении различных реакций достаточно рассматривать только те свойства молекул, которые определяются распределением в них л-электронов. Больше того, такое приближение оказывается зачастую достаточным даже в тех случаях, когда происходит разрыв а-связей. Поэтому в дальнейшем мы рассматриваем проблему реакционной способности в основном только с точки зрения свойств ее л-электронных орбиталей. [c.197] Существуют два подхода при предсказании химических свойств молекулы 134-136 первый из которых рассматривает характеристики изолированной молекулы, второй — учитывает изменения, происходящие в молекуле при взаимодействии с реагентом. Первый подход известен под названием приближение изолированной молекулы , второй — под названием приближение реагирующей молекулы . [c.197] Метод приближения изолированной молекулы . В начале этой главы был рассмотрен ряд квантовохимических характеристик оснований нуклеиновых кислот электронные плотности на атомах, порядки связей, энергии заполненных и свободных электронных уровней. Все эти характеристики могут быть использованы для предсказания реакционной способности молекулы, причем наиболее обычным для органической химии является использование электронных плотностей на атомах как меры их реактивности. Считается, что при реакциях с электрофильными реагентами наиболее реакционноспособным является атом с наибольшей электронной плотностью, тогда как при реакциях с нуклеофильными реагентами — с наименьшей. С этой точки зрения данные расче-TQB, представленные на молекулярных диаграммах (см. стр. 151— 155), предсказывают, что атаке нуклеофильными реагентами в пиримидинах должны подвергаться атомы С-2, С-4 и С-6, несущие частичный положительный заряд, в пуринах — соответственно атомы С-2, С-4, С-6 и С-8. Электрофильной же атаке должны подвергаться атомы С-5 в пиримидинах, атомы кислорода карбонильных групп и атомы азота пиридинового типа, т. е. атомы, несущие частичный отрицательный заряд. Как будет показано ниже, эти выводы в основном подтверждаются экспериментальными данными и, таким образом, простейшее приблил ение оправдывает себя в смысле качественного предсказания реакционной способности атомов оснований нуклеиновых кислот. [c.197] ЛИ ЭТО на самом деле. Понятие индекс свободной валентности применяется также для характеристики нуклеофильных и электро-фильных реакций, причем общее нолол .ение остается тем же, что и для радикальных процессов реакция идет тем легче, чем выще индекс свободной валентности. Исходя из этого, можно сделать вывод, что двойная связь С-5—С-6 в пиримидинах представляет собой наиболее реакционноспособное место и что урацил более активен, чем цитозин. Эти выводы, в общем, согласуются с экспериментом, хотя имеются и определенные исключения. Так, например, и индекс свободной валентности, и заряды на атомах предсказывают, что атомы С-2 и С-4 в молекуле урацила должны быть примерно одинаковыми по своей реакционной способности и что в молекуле цитозина атом С-2 должен быть значительно более активен по отнощению к нуклеофильным реагентам, чем С-4. Однако в обоих случаях в основаниях и в производных от них нуклеозидах и нуклеотидах более реакционноспособным является атом С-4 пиримидинового ядра. [c.199] Предсказания, сделанные на основании метода изолированной молекулы , справедливы в том случае, когда строение реакционного комплекса близко к строению исходной молекулы. В тех же случаях, когда в реакционном комплексе исходная молекула подвергается сильным изменениям, необходимо учитывать эти изменения, что в какой-то степени позволяют сделать метод приближения реагирующей молекулы . [c.200] Сопоставление энергии локализации с экспериментально определенными величинами свободной энергии активации АР, энтальпии активации АЯ (или с отличающейся от нее на энергией активации Е) и энтропии активации Д5 приводит к выводу, что для данного класса реакций энергия локализации оказывается мерой относительной реакционной способности различных атомов в данной молекуле или одинаковых атомов в различных молекулах. При этом необходимо, чтобы, во-первых, для всех подобных реакций в процессе образования активированного комплекса энергии изменения а-связей в молекуле были одинаковыми и, во-вторых, чтобы энтропии активации были постоянны или пропорциональны изменениям энергии я-связей. В настоящее время доступно довольно мало расчетных данных, относящихся к энергиям локализации. [c.201] В монографии Пюльманов приводятся з , в частности, данные расчетов энергии локализации атомов С-2, С-6 и С-8 пурина и мочевой кислоты. При этом оказывается, что для обоих соединении порядок изменения энергий локализации при переходе от атома к атому одинаков. Мы приводим здесь взятую из этой книги таблицу с расчетами, выполненными для пурина (табл. 3.23). [c.201] Исходя из этих данных, можно полагать, что в пурине по отношению и к нуклеофильным, и к электрофильным, и к гомолитическим реакциям наиболее реакционноспособным должен быть атом С-8. Отличие мочевой кислоты (по данной картине) заключается в том, что расчеты предсказывают для нее большую реакционную способность в нуклеофильных реакциях атома С-6. [c.201] К сожалению, известно довольно мало примеров нуклеофильных реакций с участием пуринов, так что здесь трудно сопоставить выводы теории с экспериментом. Были рассчитаны значения энергии локализации нуклеофильного присоединения по двойной связи и замещения аминогруппы в цитидине и его 5-метилпроиз-водном и получено удовлетворительное согласие расчетных данных с относительными скоростями реакций этих соединений с гидроксиламином. Сопоставление энергий локализации присоединения по двойной связи в урациле и цитозине также хорошо согласуется с относительной реакционной способностью этих соединений (см. гл. 5). Меньшая величина энергии локализации присоединения по двойной связи в урациле (по сравнению с цитозином) согласуется также с известным фактом большей стабильности фотогидрата уридина [1-(р-/)-рибофуранозил)-6-окси-5,6-дигидроурацила] по сравнению с фотогидратом цитидина [1-(р-О-рибофуранозил)-6-окси-5,6-дигидроцитознном] (см. гл. 12). [c.202] Подводя итоги, можно указать следующие общие принципы определения наиболее реакционноспособных мест в молекулах на основе квантовомеханических расчетов. [c.202] Ограниченность рассмотренных квантовохимических подходов состоит в том, что они не учитывают многих чрезвычайно важных факторов, зачастую определяющих и направление, и скорость реакции. Таковыми, например, являются влияние растворителя, пространственные эффекты заместителей и др. О пространственных эффектах заместителей мы уже говорили при рассмотрении кислотно-основных свойств оснований. Отметим еще несколько примеров подобного влияния. Из данных по конформации нуклеозидов и нуклеотидов (см. гл. 2) следует, в частности, что для этих соединений в обычных условиях предпочтительной является антиконформация, при которой в пиримидиновых нуклеозидах и нуклеотидах остаток рибозы и карбонильная группа находятся по разные стороны от К-гликозидной связи. Если эта конформация сохраняет свое преимущество и в растворе, то можно ожидать, что остаток сахара будет пространственно затруднять нуклеофильное присоединение по двойной связи, вследствие чего реакции подобного рода с объемистыми реагентами могут стать даже невозможными. Не исключено, например, что такие реагенты, как семи-карбазид или реактив Жирара (см. стр. 350), не присоединяются по двойной связи именно в силу пространственных затруднений. Более трудная фотохимическая гидратация двойной связи в ури-дин-5 -фосфате по сравнению с уридин-З -фосфатом, возможно, также связана с пространственными эффектами (см. гл. 12). Несмотря на эти довольно многочисленные факты, детального исследования пространственного влияния остатка сахара на реакционную способность оснований до сих пор еще нет. [c.203] Заместители в положении 5 пиримидинового цикла также оказывают определенное пространственное влияние на протекание различных реакций. Выше указывалось их влияние на величину р/Са, здесь следует отметить затрудненность присоединения по двойной связи Б нуклеофильных реакциях 5-замещенных пиримидинов (что, очевидно, связано с индуктивными и пространственными эффектами). Так, например, при реакции тимидина с производными гидразина или гидроксиламина в щелочной среде скорость модификации значительно ниже по сравнению с соответствующими реакциями для уридина (см. стр. 459 с л. и 467 сл.). [c.203] Наконец, на скорость и направление реакции оказывает влияние и растворитель. Он неспецифически сольватирует исходные молекулы и переходные комплексы или может образовывать с исходными молекулами и переходными комплексами специфические химические связи (например, водородные). Если сольватация или способность к образованию таких связей в переходном комплексе выражена сильнее, чем в исходных молекулах, то данный растворитель ускоряет реакцию если же образование подобных связей в исходных молекулах энергетически более выгодно, чем в реакционном комплексе, то растворитель замедляет реакцию. Эти эффекты могут оказаться настолько сильными, что возможно даже изменение направления реакции поэтому данные, полученные в одном растворителе, нельзя непосредственно переносить на другой растворитель. Кроме того, растворитель может конкурировать с реагентом в процессе реакции. Случаи, когда реакции в разных растворителях протекают в различных направлениях, известны. Например, при галоидировании пиримидиновых оснований в безводном растворителе происходит замещение водородного атома в положении 5 гетероцикла в присутствии воды эта реакция идет по пути присоединения брома и оксигруппы по С-5 и С-6 двойной связи (подробнее см. стр. 330 сл.). Влияние всех этих факторов необходимо учитывать при попытках оценивать реакционную способность соединений. [c.204] Если сопоставить различные потенциально реакционные места в одной и той же молекуле, например в нуклеозиде, то можно видеть их неэквивалентность, хотя бы с точки зрения пространственного влияния остатка сахара. При ангы-конфигурации нуклеозида атом С-8 в пуриновых производных должен быть в большей степени пространственно экранирован по сравнению с атомами С-2 и С-6. Соответственно, реакции по С-8 будут идти медленнее, чем можно было бы предполагать исходя из простого квантовохимического рассмотрения. [c.204] Вернуться к основной статье