ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Принципиальная схема разработки нового лекарственною вещества из "Основы органической химии лекарственных веществ" В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит три стадии изучения фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую. [c.12] На первой стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных (ЬОзо, выражаемая в мг лекарственного вещества на кг живого веса). Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах (которые обычно в 20 и более раз должны быть ниже ЬОзо). При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма тератогенность, влияние на репродуктивность (способность воспроизводить потомство) и иммунную систему, эмбриотоксичность (отравление плода), мутагенность (изменение наследственных функций), канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям, т.е. к установлению эффективности его лечебного действия и возможных побочных эффектов на больных людях в условиях клиники. [c.12] На второй стадии - фармакокинетической (фармакокинетика как часть науки фармакологии зародилась в 1960-х годах) - изучают судьбу лекарственного вещества в организме пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации (расщепление лекарственного вещества на метаболиты происходит в основном в печени), пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием). [c.12] Методы введения лекарственного вещества в организм разделяют на 1) энтеральные (от феч. энтерон - желудочно-кишечный тракт, ЖКТ) - через нос (интраназально), через рот (перорально) или через прямую 12-перстную кишку 2) парэнте-ральные (минуя ЖКТ) - подкожные, внутримышечные, внутривенные инъекции, всасывание лекарства через поверхность кожи. [c.12] Совсем недавно возникла наука фармакогенетика - часть фармакологии, изучающая зависимость лечебных и токсических эффектов одного и того же лекарственного вещества не только от пола и возраста больных, но и от их генетических особенностей и, в частности, от их этнической принадлежности. [c.13] Ежегодно химики синтезируют, выделяют и характеризуют от 100 до 200 тысяч новых веществ. Многие из этих веществ проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности. Этот этап поиска лекарственного вещества называют скринингом (отсеиванием). Его принцип был впервые разработан при поиске противосифилитических средств среди органических соединений мышьяка. Скрининг проводят в биологических лабораториях на живых клетках, микроорганизмах или кусочках живых тканей (in vitro), на здоровых или специально зараженных животных (in vivo) на мышах, крысах, морских свинках, собаках, обезьянах. При этом из сотен веществ отбираются несколько наиболее активных препаратов, которые затем передаются на углубленные испытания. Если высокая активность вещества подтверждается, то его всесторонне изучают для определения токсичности и побочных эффектов, при отсутствии или незначительности которых проводятся клинические испытания на людях. После этого препарат начинают производить в промышленных масштабах и применять в лечебной практике. [c.13] Для получения потенциально биологически активных веществ химики задолго до появления машинного анализа старались руководствоваться принципами целенаправленного синтеза, которые могли быть выработаны лишь при тщательном и глубоком изучении зависимости лекарственной активности от химического и стереохимического строения органического соединения. Сегодня стратегия и тактика создания новейших лекарственных веществ опираются на следующие принципы. [c.14] Указанный прием широко и с успехом используется и в настоящее время в синтезе многочисленных производных практически всех классов лекарственных веществ. [c.15] Например, кодеин оказывает обезболивающее действие благодаря превращению в организме в морфин. Азидотимидин (или А2Т) - лекарство против СПИДа - вводится как пролекарство в виде фосфатидилпроизводного, фосфолипидная форма которого лучше проникает через липидные оболочки макрофагов и накапливается там же, где обычно концентрируются и вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Это лекарство, гидролизуясь в макрофаге до довольно токсичного для организма человека ази-дотимидина, действует, таким образом, только на зараженные иммунные клетки. [c.16] В каждую из таких реакционных ячеек добавляется свой изомерный диол и затем изомерный изоцианат (4). По окончании образования карбаматов (5) реакционную смесь в каждой ячейке обрабатывают основанием, регенерируя активную фуппу полимерной подложки (7) и смывая растворителем образовавшиеся при этом целевые оксазолидины (6). В результате параллельного выполнения многочисленных синтезов получают многие сотни производных 1,3-оксазолидинона, которые затем испытывают параллельно на подложке, содержащей соответствующее количество ячеек для тестов с бактериальным штаммом (подробный обзор по комбинаторной химии представлен в журнале hemi al Review за 1997 г. (стр. 347-510). [c.18] Следует отметить, что рассмотренные приемы генерирования и модификации физиологической активности потенциального лекарственного вещества не являются абсолютными и часто не могут обеспечить ожидаемого эффекта. [c.20] При создании новых лекарственных веществ, имеющих хи-ральные центры, следует иметь в виду, что различные энантиоме-ры могут обладать различным, и даже противоположным, биодействием. Выше уже приводился пример талидомида, (-1-)-Я-изомер которого является хорошим транквилизатором и снотворным, а (-)-8-энантиомер оказался тератогеном (см. разд. 1.2). [c.20] Путь лекарственного вещества от замысла синтетика до выпуска готовой формы сложен, трудоемок и долог. Суммарные затраты при этом могут достигать многих десятков миллионов долларов. Схема разработки нового препарата (рис. 2) включает следующие стадии. [c.22] Они же осуществляют и вторую стадию, которая заключается в лабораторной разработке путей и методов синтеза целевого вещества и его близких структурных аналогов, их отборе по устойчивости, простоте получения, выходу, растворимости и технико-экономическим показателям. [c.23] Биотестирование на третьей ступени схемы - главное сито, на котором отбраковывается основная масса неактивных и малоактивных синтезированных соединений и остаются для продолжения углубленных испытаний наиболее перспективные вещества, обладающие высокой физиологической активностью и не проявляющие при этом токсичности и других побочных эффектов. [c.23] Вернуться к основной статье