ПОИСК Статьи Рисунки Таблицы Регуляция гемоглобиновых генов в ходе развития организма из "Современная генетика Т.2" Определенный вклад в формирование представлений о связи регуляции экспрессии генов с развитием организма внесли работы по изучению биосинтеза гемоглобина у птиц и млекопитающих. Молекулы гемоглобинов, как отмечалось в гл. 10, представляют собой тетрамеры, содержащие по две пары глобиновых цепей различного типа. В ходе развития организма наблюдается образование различных вариантов гемоглобина в зависимости от экспрессии различных типов а- и Р-глобиновых генов. В табл. 16.4 показан субъединичный состав различных гемоглобинов, образующихся в ходе развития человеческого организма. Экспрессия различных а- и Р-глобиновых генов строго упорядочена, но осуществляется различными типами клеток в различных тканях в зависимости от стадии развития эмбриона (рис. 16.16). [c.230] С использованием генно-инженерных подходов удалось изучить расположение этих генов в ДНК, а также зарегистрировать изменения структуры хроматина и ДНК, связанные с регуляцией экспрессии этих генов. Как а-, так и Р-глобиновые гены образуют кластеры тесно сцепленных генов. Оба кластера генов были клонированы в виде набора рекомбинантных фаговых векторов, содержащих перекрывающиеся фрагменты глобиновых генов, с использованием методов, описанных в гл. 9. Расположение генов внутри кластеров показано на рис. 16.17. Интересно отметить, что некоторые глобиновые гены представлены более чем одной копией (aj, аг, °у, у), причем на соответствующей стадии развития происходит одновременная экспрессия обеих копий. Удивительной особенностью организации кластеров оказалось то, что гены в них расположены в соответствии Ф порядком их экспрессии и все транскрибируются с одной и той же цепи ДНК. [c.230] Некоторые общие особенности регуляции экспрессии эукариотических генов, рассмотренные в предшествующих разделах, распространяются и на процессы регуляции гемоглобиновых генов, которые зависят от стадии развития организма. С этой точки зрения наиболее подробно изучались кластеры куриных глобиновых генов, что связано в первую очередь с доступностью соответствующих гемоглобин-проду-цирующих клеток на любой стадии развития. Установлено, что каждый из кластеров располагается в хроматиновом домене, который у гемо-глобин-продуцирующих клеток более чувствителен к действию ДНКазы I, чем у клеток других тканей. Более того, в хроматине гемоглобин-про-дуцирующих клеток обнаружены участки, гиперчувствительные к ДНКазе I, расположенные перед сайтами инициации транскрипции активно транскрибируемых глобиновых генов. В хроматине клеток тканей иного типа аналогичные участки не обнаруживаются. В гемоглобин-продуцирующих клетках взрослой особи инактивация эмбриональных глобиновых генов коррелирует с исчезновением гиперчувствительных участков, предшествующих сайтам инициации транскрипции этих генов. Наблюдается также пониженный уровень метилирования сайтов СО внутри и вблизи активно транскрибируемых последовательностей. Инактивация эмбриональных генов, напротив, сопровождается повышением уровня метилирования соответствующих сайтов. Таким образом, имеются характерные различия в структуре хроматиновых доменов, содержащих кластеры а- и Р-подобных глобиновых генов, в клетках эмбриона и взрослого организма. Поскольку на различных стадиях развития продукция гемоглобина обеспечивается клетками определенного типа, можно полагать, что связанная с развитием регуляция глобиновых генов сопровождается поэтапным установлением в этих клетках альтернативных вариантов структуры соответствующих областей хроматина. Безусловно, многое еще предстоит узнать о природе регуляторных молекул, ответственных за установление различных вариантов хроматиновой структуры, а также о том, на какие последовательности ДНК действуют эти регуляторные молекулы. [c.232] Дополнительные представления о регуляции глобиновых генов в ходе развития организма удалось получить при изучении фенотипических проявлений делеций определенных генов глобиновых кластеров. Такие делеции, удаляющие один или более генов из кластера, влияют на экспрессию в ходе развития организма оставшихся генов в i/мс-положении. Так, две формы а°-талассемии вызываются делениями генов al и а2 или al, а2 и / (рис. 16.17). Гомозиготность по каждой из форм вызывает синдром, называемый водянкой плода, при котором совершенно не синтезируются а-глобины, и смерть наступает при рождении или вскоре после него. При этом вплоть до самой смерти продолжается экспрессия -глобинового гена, который в норме на этих стадиях развития совершенно перестает экспрессироваться (рис. 16.16). В то же время экспрессия Р-подобных глобиновых генов протекает без всяких изменений-вовремя происходит выключение е-глобинового гена и включение у-глобиновых генов. [c.233] Вернуться к основной статье